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帕潘立酮棕榈酸酯原料的方向

更新时间:2024-01-23 00:00:00      浏览次数:11

中文名称:帕潘立酮棕榈酸酯

中文同义词:帕潘立酮棕榈酸盐;棕榈酸帕潘立酮;帕潘利酮棕榈酸酯;帕立哌酮棕榈酸酯;帕潘立酮棕榈酸酯;帕潘立酮棕榈酸酯PALIPERIDONE PALMITATE [USAN]

英文名称:Paliperidone Palmitate [USAN]

英文同义词:(9RS)-3-(2-(4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl)et hyl)-2-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyriMi din-9-yl hexadecanoate;Hexadecanoic acid 3-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl ester;Paliperidone Palmitate;Paliperidone Palmitate [USAN];9-Hydroxyrisperidone palmitate;Hexadecanoic acid 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl ester;Invega Sustenna;RO 92670

CAS号:199739-10-1

分子式:C39H57FN4O4

分子量:664.8926832

用途:医药中间体

概述帕潘利酮棕榈酸酯又叫棕榈酸帕利-哌酮,是第二代抗精神病药帕利-哌酮的长效注射剂,主要用于治疗精神分裂,活性成分为帕利-哌酮

性质棕榈酸帕利-哌酮水溶性极低,通过纳米晶体湿磨将棕榈酸帕利-哌酮制成细微颗粒,提高水溶性,形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂,增加药物的吸收率和生物利用度。


帕潘利酮棕榈酸酯又叫棕榈酸帕利-哌酮,是第二代抗精神病药帕利-哌酮的长效注射剂,主要用于治疗精神分裂,活性成分为帕利-哌酮。棕榈酸帕利-哌酮水溶性极低,通过纳米晶体湿磨将棕榈酸帕利-哌酮制成细微颗粒,提高水溶性,形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂,增加药物的吸收率和生物利用度。

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制备[1]

帕潘利酮棕榈酸酯的制备方法如下:

步骤一,0.5g3-(2-羟-乙基)-9-羟基-2-甲基四氢-吡啶[1,2-α]嘧啶-4-酮加10mL四氢呋喃,加入0.05g湿钯碳(50%),加三氟醋酸调pH至3,抽真空,H2置换空气3次后加热至65℃,反应。6h后,反应完。过滤,滤液旋干,加水溶解,氯仿萃取,保留水相调pH至10,再加氯仿萃取,氯仿相干燥旋干。

步骤二,取第一步得到的固体0.50g,加2.5mLDCM搅拌溶解,冷却至5℃;另取0.46gPCl5加2.5mLDCM溶解,保持内温不超过10℃,逐滴滴加PCl5的DCM溶液,滴加至消耗PCl5的DCM溶液一半后,反应液升温至10摄氏度,然后继续缓慢滴加剩余的PCl5/DCM溶液,保证内温不超过15℃。反应完后反应液滴加至10℃的饱和碳酸钠溶液中,分液得有机相,旋干后加1倍体积无水乙醇加热溶解,加入0.04g活性炭,加热回流30min。滤液倒入5倍体积的异丙醚中,析出固体,冷至5℃搅拌30min,过滤的固体,纯度大于99%。

步骤三,取第二步固体得到的0.5g,加2.5mL乙醇和0.38g6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑,再加入0.87gNa2CO3,搅拌,加热至75℃反应,5h后反应完,过滤,固体约1.4g,加7mLDCM和3.5mL*2水洗两次,DCM相旋干,得0.85g的粗品。加4mLDMF加热至100℃溶解,加入0.04g活性炭,30min后过滤,滤液冷却至10℃以下搅拌20min,过滤,得到的湿品加4mLDMF打浆30min,过滤,固体50℃烘干,得到约0.40g,纯度>99.5%,收率63%。

步骤四,取第三步得到的帕利-哌酮0.40g,加入0.60g棕榈酸和0.62gEDC·HCl和0.04gDMAP,最后加入6.7mLDCM,升温至40℃搅拌反应。4h后反应完,加入8.0mL水分液,DCM相旋干后加入6.5mL甲醇,加热至78℃,溶清后开始缓慢降温60℃,加入0.06mL醋酸,继续降温至10℃以下。搅拌2h后过滤,固体用95%乙醇冲洗两次后,烘干,得到约0.56g淡黄色固体,纯度>99.5%,收率约90%。

药物经济学价值[2]

重庆医药(集团)股份有限公司王颖评价了帕潘利酮棕榈酸酯的药物经济学价值。方法选取本院收治的精神分裂症患者作为样本,根据治疗药物的不同,对患者进行分组,对照组常规给予帕利-哌酮缓释片治疗,观察组给予帕潘利酮棕榈酸酯治疗,观察两组患者的治疗情况、经济学系统评价结果。结果观察组有效率97.7%、康复时间(1.10±0.2)年、复发率25.6%、用药费用(5642.5±14.58)元/月、经济学系统评价结果为优秀者占74.4%、良好者占23.3%、合格者占2.3%。对照组有效率81.4%、康复时间(2.36±0.9)年、复发率79.1%、用药费用(5314.0±159.6)元/月、经济学系统评价结果为优秀者占18.6%、良好者占34.9%、合格者占30.2%、不合格者占23.3%。两组数据对比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论将帕潘利酮棕榈酸酯应用到精神分裂症的治疗中,可提高治疗有效率,缩短康复时间,降低复发率,虽月均用药费用高,但疗程短,经济学价值更加显著。

制备工艺

(1)帕潘利酮棕榈酸酯无菌混悬液的制备

采用无菌气流粉碎机,控制粉碎压力3~5bar,将无菌帕潘利酮棕榈酸酯粉碎至有效粒径为2~15μm。称取12g羧甲基纤维素钠,置于约500ml注射用水中,溶胀、溶解;然后取15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇、0.9g磷酸二氢钠,搅拌溶解,用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取312g微粉化后的无菌帕潘利酮棕榈酸酯加至上述溶液中,搅拌并剪切至分散均匀,补加注射用水,将料液体积定容至1000ml,获得有效粒径在2~15μm的帕潘利酮棕榈酸酯无菌混悬液。




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